8月2日，冰球突破化学与化工学院于明加副研究员和温鸿亮副教授带领的团队在国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry发表了题为“Unlocking the Reverse Targeting Mechanisms of Cannabidiol: Unveiling New Therapeutic Avenues”的研究论文（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01353）。该团队在针对大麻二酚分子机制的深入研究中取得了重要进展，特别是其作为部分激动剂与GPR18靶点蛋白相互作用方面的新发现。这一成果不仅加深了我们对大麻二酚生物活性的理解，也为未来基于大麻二酚的新型药物的开发奠定了理论基础。

大麻二酚作为大麻植物中的关键生物活性成分，具有多种药理作用，包括神经保护、镇痛、抗炎、抗氧化及抗癫痫等，这些特性使得大麻二酚成为生物医学领域的研究热点。尽管大麻二酚在医药领域展现了良好的应用前景，但其具体的作用机制尚未完全阐明，这限制了其在医疗的深入应用。因此，深入研究大麻二酚与其潜在靶点的相互作用机制显得尤为重要。

图1 大麻二酚潜在靶点的发现与作用机制研究

团队前期通过目标蛋白捕获技术，首次确认了GPR18作为大麻二酚的潜在作用靶点。通过深入分析，发现大麻二酚作为部分激动剂，能够激活p42/p44 MAPK信号通路，进而促进子宫内膜上皮细胞的迁移。这一发现不仅拓展了人们对大麻二酚生物学功能的认识，也为相关疾病的治疗提供了新的策略。

为了进一步探索大麻二酚与GPR18之间的具体作用模式，团队运用了诱导契合对接技术，并结合分子动力学模拟和拉伸分子动力学模拟等先进融合计算手段。诱导契合对接结果显示，大麻二酚与GPR18的结合亲和力低于四氢大麻酚，证实了GPR18的活性口袋不一定是部分激动剂的首选。分子动力学模拟进一步揭示了大麻二酚-GPR18复合物在200 ns期间的稳定构象变化，发现其可能通过改变活性口袋内关键残基的距离来触发GPR18的激活。与大麻二酚相比，四氢大麻酚作为完全激动剂，在与GPR18结合时展现出相对“亚稳态”的构象，说明可能形成了一种“收缩空间”，通过增加活性口袋的机械约束实现其完全激动作用。

图2 GPR18无配体状态下以及大麻二酚-GPR18和四氢大麻酚-GPR18复合物在分子动力学模拟过程中关键残基的Cα距离

拉伸分子动力学模拟则直观展示了部分激动大麻二酚和完全激动剂四氢大麻酚对GPR18活性口袋作用的显著影响，以及它们与受体结合后的构象稳定性和动态行为差异。这些结构上的差异为理解大麻二酚和四氢大麻酚与GPR18结合的不同机制提供了重要依据。

图3 GPR18-大麻二酚与GPR18-四氢大麻酚复合物在拉伸分子动力学模拟下关键结合残基Cα距离变化

这些发现为发现大麻二酚药物作用的潜在靶点GPR18，揭示了部分激动剂和完全激动剂分子作用机制差异，丰富大麻二酚靶向作用分子机制方法学等内容提供了理论基础，对药物研发具有重大意义。

文章链接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01353

本研究受到国家自然科学基金青年科学基金、冰球突破青年教师学术启动计划和冰球突破科技创新计划-科研基地科技支撑专项计划资助。

附作者简介：

曾雯，冰球突破化学与化工学院、长三角研究生院硕士生。

于明加，冰球突破副研究员，主要从事智能药物设计算法开发以及重大疾病相关的新药创制；温鸿亮，冰球突破副教授，主要从事药物代谢产物中具有生物活性化合物的研究，参与国家一类新药川丁特罗的开发及一系列仿制药物的开发。